Eficacia y seguridad de tocilizumab para manejo de artritis reumatoide o artritis reumatoide juvenil con falla a tratamiento convencional de primera línea / Efficacy and safety of tocilizumab for the management of rheumatoid arthritis or juvenile rheumatoid arthritis with failure a conventional first-line treatment

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Seguro Integral de Salud (SIS) ­ Gerencia de Riesgo y Evaluación de Prestaciones (GREP). A. Cuadro clínico La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica crónica autoinmune que se caracteriza por inflamación de articulaciones sinoviales y erosión cartilaginosa. Esta enfermedad produce limitación física, discapacidad y muerte prematura. Las complicaciones contribuyen al deterioro de las actividades sociales, la salud emocional y la calidad de vida. Por otra parte, la artritis idiopática juvenil (AIJ) se define como la presencia de artritis en una o varias articulaciones desde antes de los 16 años y que persiste por lo menos seis semanas, sin otra etiología conocida. La AIJ es la enfermedad reumática inflamatoria crónica más frecuente en la infancia. Los fármacos usados para las AR y AIJ incluyen a los analgésicos tipo AINES, corticoides, además también de los fármacos modificadores de la enfermedad (FARMEs). Existe la indicación de iniciar terapia biológica en pacientes no respondedores a la primera línea de tratamento. B. Tecnología sanitaria El Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado, del grupo de los agentes biológicos con función inhibitoria del receptor de interleucina-6 (IL-6). La IL-6 promueve la activación de las células T y la diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas. Esta Interleucina proinflamatoria es producida por múltiples células, y tiene capacidad de estimular la diferenciación del osteoclasto que podría ser responsable de la destrucción articular. Esto tiene especial implicancia debido a que la actividad de la AR se correlaciona con niveles elevados de IL-6 en el líquido sinovial y en el suero. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de TCZ para AR o AIJ con fracaso terapéutico a la primera línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron dos RS, dos ECA, cuatro GPC, seis ETS y una EE peruana. CONCLUSIONES La evidencia con respecto a TCZ en AR y ARJ es abundante. Las RS y ECAs identificados demuestran que TCZ es efectivo en AR y ARJ comparado con placebo, pero se asocia a más eventos adversos entre los más importantes se encuentran el aumento de LDH y otros factores de riesgo cardiovascular. Comparado con otros medicamentos biológicos, a través de comparaciones indirectas, no se evidencia superioridad. Las ETS y GPC seleccionadas coinciden en recomendar a TCZ como segunda línea de tratamiento y no mencionan a la tecnología por sobre otra. Una evaluación económica con perspectiva peruana de EsSalud concluye la dominancia de abatacept frente a otros medicamentos biológicos incluido TCZ en pacientes con AR moderada a severa con falla a MTX.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em fase de pesquisa e desenvolvimento para o tratamento da ARTRITE Idiopática Juvenil (AIJ) / Monitoring the technological horizon: Drugs in the research and development phase for the treatment of Juvenile Idiopathic ARTHRITIS (JIA)

A Doença: A artrite idiopática juvenil é a doença reumática crônica mais comum na infância. Caracteriza-se por um conjunto heterogêneo de condições clínicas que ocorre antes dos 16 anos de idade e tem duração de pelo menos seis semanas. A AIJ tem frequência variável de acordo com a região geográfica ou etnia. A incidência geral estimada é de 1-22 novos casos a cada 100 mil indivíduos e a prevalência é de 7-150 casos a cada 100 mil indivíduos. Os dados epidemiológicos sobre frequência da doença no Brasil são escassos. De acordo com um estudo realizado no município de São Paulo, realizado com 6 a 12 anos de idade, a prevalência de AIJ foi de 0,34 a cada 1.000 crianças. A AIJ se subdivide em sete categorias de acordo com os critérios de classificação da International League of Associations for Rheumatology (ILAR): AIJ sistêmica, oligoartrite, poliartrite com fator reumatoide positivo ou negativo, artrite psoriásica, artrite associada à entesite e artrite indiferenciada, que apresentam manifestações clínicas distintas. TRATAMENTO: Atualmente, o tratamento não medicamentoso baseia-se na educação do paciente e de sua família, associado a apoio psicológico, fisioterapia e terapia ocupacional. O tratamento medicamentoso envolve a prescrição de glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos e imunossupressores. A versão mais recente do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticasa para a classificação, diagnóstico e tratamento da AIJ no SUS foi publicada pela Portaria Conjunta SAES/SCTIE n 5 de 16/03/2020. (informação atualizada neste documento em 28/07/2020. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a AIJ, foram consultados o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov e a base de dados Cortellis™, da Clarivate Analytics, utilizando-se os termos "Juvenile Idiopathic Arthritis". Consideraram-se tecnologias a partir de fase III de pesquisa clínica, testadas em pacientes com AIJ e sem registro no Brasil (tecnologias novas). Em seguida, utilizando-se os códigos de registro dos estudos clínicos no ClinicalTrials.gov, dos medicamentos identificados na primeira etapa da pesquisa, foram consultadas as bases de dados MEDLINE via PubMed, Lilacs via Bireme e Embase a fim de localizar os resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, também foi realizada uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos. Para todas as bases, foram utilizados apenas termos referentes à tecnologia, tais como: "anakinra", "Kineret", "baricitinib", "Olumia", "certolizumab pegol", "Cimzia", "golimumab", "Simponi", "tofacitinib", "Xeljanz" e "Juvenile Idiopathic Arthritis", sem a utilização de desfechos ou população, no intuito de aumentar a sensibilidade da busca inicial. Por fim, com o objetivo de complementar as informações, foram consultados os sítios eletrônicos das seguintes instituições: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). MEDICAMENTOS EM FASE DE PESQUISA CLÍNICA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). Golimumabe (Simponi®). Inibidor da Janus Quinase (JAK): Baricitinibe (Olumiant®). Tofacitinibe (Xeljanz®). Antagonista do receptor de Interleucina-1 Anakinra (Kineret®). CONCLUSÕES: Dentre as cinco tecnologias abordadas neste estudo de MHT, nenhuma está registrada no Brasil para AIJ e apenas três apresentam dados preliminares quanto à sua eficácia e segurança (anakinra, golimumabe e certolizumabe pegol). Os estudos que avaliaram o tofacitinibe e baricitinibe ainda estão em andamento e não foram encontrados resultados publicados. O anakinra, comparado ao placebo, esteve associado a maior frequência de resposta ACR 30, com redução do número de articulações acometidas no primeiro mês de tratamento, embora tenha sido associado à ocorrência de episódios infecciosos graves. O estudo apresentou amostra pequena (24 participantes) e o tempo da fase duplo-cega foi de apenas um mês, insuficiente para determinar características de pacientes que poderiam predizer a reposta ao tratamento. Além disso, 41,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento ou apresentaram eventos adversos graves durante a segunda fase do estudo. As razões para descontinuidade do anakinra foram a ocorrência de eventos adversos (33,3%), percepção de falta de eficácia (33,3%) e por exacerbação da doença (33,3%). O certolizumabe pegol resultou em resposta ACR30 na maioria dos participantes em 16 semanas de uso e na inativação da doença em 2,6% a 9,4% dos pacientes após 24 semanas. Deve-se ressaltar que foi necessário reajuste de dose ao longo do estudo devido a concentrações plasmáticas superiores às planejadas com a dose inicial proposta. O uso de certolizumabe pegol pode estar associado a maior risco de linfoma ou outras neoplasias malignas em crianças e adolescentes e de infecções oportunistas. O golimumabe esteve associado a maior proporção de pacientes com resposta ACR30 e inativação da doença em 6 semanas quando comparado ao placebo. Entretanto, não houve diferença entre os grupos quanto à remissão clínica, além de estar relacionado a maior risco para infecções graves. De modo geral, anakinra, certolizumabe pegol e golimumabe foram mais eficazes quando comparadas ao placebo, entretanto, estiveram associados a maior risco de infecções graves e oportunistas. Deve-se ressaltar que os estudos para estes medicamentos ainda são incipientes e, para todas as tecnologias consideradas neste MHT, existem estudos em andamento para avaliar sua segurança e eficácia.

Canaquinumabe para o tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica / Canaquinumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre a eficácia e segurança do canaquinumabe para o tratamento de pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança do canaquinumabe no tratamento de pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica com e sem síndrome de ativação macrofágica? Tecnologia: Canaquinumabe (Ilaris®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via Pubmed) e Embase. A busca das evidências resultou em 612 referências (533 no MEDLINE e 79 no EMBASE). Destas, 77 foram excluídas por estarem duplicadas. Um total de 535 referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 60 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade, sendo que seis estudos (sete relatos) atenderam aos critérios de inclusão. Dos estudos incluídos, três são revisões sistemáticas com meta-análise (sendo duas delas indiretas), um ensaio clínico e a sua extensão (descritos em dois artigos) e duas coortes retrospectivas. As duas revisões sistemáticas apresentaram qualidade metodológica criticamente baixa. O ensaio clínico apresentou baixo risco de viés e, consequentemente, alta qualidade metodológica, contudo, ressalta-se que a avaliação da qualidade metodológica se deu considerando as partes controladas e randomizadas deste estudo. Os estudos de coorte tiveram baixo risco de viés e qualidade metodológica alta. ANÁLISE DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO (ACM): A avaliação de custo-minimização foi conduzida, uma vez que as revisões sistemáticas com meta-análise em rede incluídas demonstraram que o canaquinumabe têm eficácia semelhante ao tocilizumabe (RR=0,41, IC 95% [0,14-1,23] p=0,11) no desfecho de ACR 30. Os custos considerados na análise do uso do canaquinumabe para o tratamento de pacientes com AIJ foram restritos ao custo de aquisição dos medicamentos. Assim, observou-se um custo incremental de R$ 421.574,52 por paciente/ ano com a utilização de canaquinumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Os custos assumidos nessa análise foram restritos aos de aquisição do medicamento. Devido a variabilidade dos dados de prevalência foram considerados quatro cenários para o cálculo do número de pacientes com AIJS. A análise foi realizada para um horizonte temporal de 5 anos, assumindo-se um market share inicial de 30% para o canaquinumabe, com incrementos anuais no mesmo valor, chegando a 50% no quinto ano. Com isso, a estimativa de impacto orçamentário decorrente da incorporação do canaquinumabe estaria entre R$ 159.746.049,62 milhões a R$ 16.815.373.644,40 bilhões no primeiro ano de incorporação. Após cinco anos de incorporação esses valores poderiam variar de R$ 1.082.017.978,21 a R$ 113.896.629.285,13 bilhões de reais. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas duas tecnologias para o tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica, anakinra e tofacitinibe. No entanto, nenhuma delas possui registro na ANVISA até o momento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Nas duas meta-análises indiretas, o canaquinumabe e o tocilizumabe não apresentaram diferenças quanto à resposta ACR 30. Comparado ao placebo, o canaquinumabe foi superior quanto à resposta ACR 30/50/70 e apresentou menor incidência de períodos de exacerbação da doença em ECR de fase III. Em estudo de extensão, observou-se manutenção de resposta ACR 30/50/70 em aproximadamente 50% dos pacientes após três anos de tratamento com canaquinumabe. Em coorte retrospectiva, observou-se remissão da doença em cerca de 52% dos pacientes, sendo que 10 receberam canaquinumabe como primeira opção de tratamento com biológicos ou em opções subsequentes. Quanto à segurança, observou-se que a ocorrência de infecções foi bastante frequente entre pacientes tratados com canaquinumabe. A meta-análise indireta que avaliou segurança evidenciou que canaquinumabe e tocilizumabe tiveram risco aumentado para eventos adversos graves e que o último teve maior risco para eventos adversos do que o canaquinumabe. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a Conitec, em sua 80ª reunião ordinária, no dia 07 de agosto de 2019, recomendou a não incorporação no SUS do canaquinumabe para o tratamento da Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica. Além do aspecto financeiro, considerou-se, primordialmente, a ausência de superioridade do canaquinumabe comparado ao tocilizumabe, medicamento já disponível no SUS para esta condição clínica. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 13 contribuições técnico-científicas e 39 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (96,2%) discordante com a recomendação preliminar da Conitec. A maioria das contribuições foi referente a incorporação do canaquinumabe restrito aos pacientes refratários aos demais medicamentos. Contudo, não foram encontradas evidências científicas da eficácia do uso do canaquinumabe após refratariedade ao uso do tocilizumabe e vice e versa; dessa forma, não se restringiu a análise a indivíduos refratários a anti Il-6 e Il-1. Ademais, não foram localizados estudos que fornecessem a frequência de refratariedade por tipo de tratamento. Sendo assim, a Conitec entendeu que não existe evidência de superioridade do canaquinumabe, em relação tocilizumabe, que permita uma recomendação preliminar favorável. Ademais, em termos de custos, o canaquinumabe é mais oneroso sem, no entanto, produzir maior benefício clínico. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação no SUS do canaquinumabe para o tratamento da Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 477/2019. DECISÃO: Não incorporar o canaquinumabe para o tratamento de artrite idiopática juvenil sistêmica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 55, publicada no Diário Oficial da União nº 220, seção 1, página 101, em 13 de novembro 2019.

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y metotrexato / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis with treatment failure with non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and methotrexate

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINEs), glucocorticoides y metotrexato. La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) del Reino Unido y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina; y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. Con respecto a las GPC, ambas recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés. Dicha recomendación estuvo basada en el estudio de Lovell et al., el cual fue catalogado como evidencia de baja o moderada calidad por los elaboradores de las guías debido a las limitaciones en el diseño o el riesgo de sesgos. De forma similar, NICE recomienda el uso de etanercept como una opción de tratamiento en nuestra población de interés. En su evaluación económica, NICE reportó una razón de costo-efectividad incremental de etanercept versus metotrexato de £32,526 por año de vida ganado ajustado por calidad. Al respecto, NICE consideró que la eficacia en función de los costos de etanercept probablemente era mejor en la práctica clínica en comparación a lo que había sido modelado. Por su parte, el IECS concluye que el tratamiento con etanercept ofrece un beneficio adicional respecto al placebo sobre la tasa de recaídas en pacientes con AIJ, independientemente del subtipo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis, de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de etanercept, en comparación al placebo, para el tratamiento de pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. CONCLUSIONES: La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos GPC elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos ETS, elaboradas por NICE e IECS; y un ECA, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. En general, todas las GPC y las ETS recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés, basado en el ensayo de Lovell et al. En la fase de introducción de etiqueta abierta de dicho estudio se reportó una tasa de respuesta ACR Pedi 30 a los tres meses en el 74 % de los pacientes tratados con etanercept. En la fase doble ciego del estudio, en donde se incluyeron solo los pacientes respondedores, se reportó una menor tasa de recaídas a los cuatro meses con etanercept que con placebo (7 de 25 [28 %] versus 21 de 26 [81 %], p=0.003). Con respecto a la seguridad, tanto etanercept como el placebo tuvieron tasas similares de EA. La tasa de EA serios en la fase de extensión a los ocho años fue de 0.12 por paciente-año y de infecciones clínicamente importantes de 0.03 por paciente-año. La principal limitación del estudio de Lovell et al., fue su diseño de retirada, mediante el cual solo los pacientes respondedores en la primera fase del estudio ingresaron a la fase doble ciego. Este tipo de diseño no solo sobreestima el beneficio del tratamiento, sino que, además, no permite generalizar los efectos observados a la población de pacientes seleccionada en la primera fase del estudio, es decir, a nuestra población de interés. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que la AIJ es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes pediátricos, que existe un vacío terapéutico para el tipo de pacientes en cuestión, que a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de etanercept por parte de nuestro experto clínico, las GPC y las ETS internacionales revisadas son favorables, y que, además, etanercept es un medicamento que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para otras enfermedades reumatológicas, y por ende, de amplia experiencia de uso en la institución. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de etanercept en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y metotrexato / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with juvenile idiopathic polyarticular arthritis with therapeutic failure to treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and methotrexate

INTRODUCCIÓN: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides y metotrexato. La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) del Reino Unido y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina; y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Etanercept. Etanercept es un medicamento, denominado anti-TNF, el cual se emplea para el tratamiento de varias enfermedades de origen autoinmune. Actúa mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual es una proteína del grupo de las citocinas liberadas por el sistema inmunitario que estimula la fase aguda de la reacción inflamatoria. La molécula de etanercept está compuesta por dos partes, el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana. Etanercept es una proteína dimérica de 934 aminoácidos producida por tecnología del ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (European Medicines Agency 2017). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con AIJ o poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP "43,5 TA s Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis, de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (N ICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Con respecto a las GPC, ambas recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés. Dicha recomendación estuvo basada en el estudio de Lovell et al., el cual fue catalogado como evidencia de baja o moderada calidad por los elaboradores de las guías debido a las limitaciones en el diseño o el riesgo de sesgos. De forma similar, NICE recomienda el uso de etanercept como una opción de tratamiento en nuestra población de interés. En su evaluación económica, NICE reportó una razón de costo-efectividad incremental de etanercept versus metotrexato de £32,526 por año de vida ganado ajustado por calidad. Al respecto, NICE consideró que la eficacia en función de los costos de etanercept probablemente era mejor en la práctica clínica en comparación a lo que había sido modelado. Por su parte, el IECS concluye que el tratamiento con etanercept ofrece un beneficio adicional respecto al placebo sobre la tasa de recaídas en pacientes con AIJ, independientemente del subtipo. El ensayo de Lovell et al., tuvo una fase de introducción de etiqueta abierta de tres meses, una fase de retirada aleatorizada doble ciego de cuatro meses, y una fase de extensión de etiqueta abierta hasta los ocho años. En la fase inicial de etiqueta abierta, se reportó una tasa de respuesta ACR Pedi 30 en el 74 % de los pacientes tratados con etanercept. En la fase doble ciego, en donde se incluyeron solo los pacientes respondedores, se reportó una menor tasa de recaídas con etanercept que con placebo (7 de 25 [28%] versus 21 de 26 [81%], p=0.003). Asimismo, se reportó un mayor tiempo hasta la recaída en el grupo de etanercept (>116 días versus 28 días, p<0.001). No se reportaron los resultados sobre las tasas de respuesta ACR Pedi 30, 50 y 70 desde la aleatorización. No se evaluaron los efectos de etanercept sobre la remisión de la enfermedad, uso de glucocorticoides y calidad de vida. Con respecto a la seguridad, tanto etanercept como el placebo tuvieron tasas similares de eventos adversos (EA). La tasa de EA serios en la fase de extensión a los ocho años fue de 0.12 por paciente-año y de infecciones clínicamente importantes de 0.03 por paciente-año. La principal limitación del estudio de Lovell et al., fue su diseño de retirada, mediante el cual solo los pacientes respondedores en la primera fase del estudio ingresaron a la fase doble ciego. Este tipo de diseño no solo sobreestima el beneficio del tratamiento, sino que, además, no permite generalizar los efectos observados a la población de pacientes seleccionada en la primera fase del estudio, es decir, a nuestra población de interés. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que la AIJ es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes pediátricos, que existe un vacío terapéutico para el tipo de pacientes en cuestión, que a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de etanercept por parte de nuestros expertos clínicos, las GPC y las ETS internacionales revisadas son favorables, y que, además, etanercept es un medicamento que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para otras enfermedades reumatológicas, y por ende, de amplia experiencia de uso en la institución. CONCLUSIÓN: El IETSI aprueba el uso de etanercept en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis idiopatica juvenil poliarticular con falla a aine, corticoides, metotrexato y un Anti-TNF / Efficacy and safety of tocilizumab compared to adalimumab in the treatment of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis with aine failure, corticosteroids, methotrexate and an Anti-TNF

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNFα (etanercept). La artritis idiopática juvenil (AIJ) agrupa a aquellas formas de artritis de etiología desconocida que ocurren en menores de 16 años y que persisten por un tiempo mayor a seis semanas. Clínicamente se caracteriza principalmente por compromiso articular (i.e. dolor, inflamación y limitación del movimiento por inflamación de la membrana sinovial afectada). Sin el manejo adecuado, la AIJp puede producir discapacidad y retardo en el crecimiento, lo cual tiene un impacto profundo en la salud y el bienestar de quienes la padecen. Por ello, el tratamiento está orientado a la remisión o a la baja actividad de la enfermedad para prevenir el daño articular, conservar la funcionalidad y mejorar de la calidad de vida. De manera que, es necesario que los pacientes con AIJp reciban tratamiento oportuno y eficaz. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Tocilizumab; Tocilizumab (Actemra®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleuquina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, reduciendo la actividad pro-inflamatoria de esta citoquina compitiendo con su forma soluble como con las que se encuentran unidas a la membrana del receptor IL-6 (Sheppard 2017). Adalimumab: Adalimumab es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. A su vez modula la repuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una CI 50 de 0,1 ­ 0,2 nM). La respuesta clínica se suele conseguir dentro de las 12 semanas de tratamiento, su continuación posterior a este tiempo debe ser evaluado por el médico tratante. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab comparado con adalimumab en pacientes con AIJp que han fallado a AINE, corticoides, metotrexato y etanercept. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: Luego de una revisión de la evidencia disponible a setiembre del año 2018, no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que respondan directamente a la pregunta PICO de interés, es decir, estudios head-to-head donde se evalúe la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en el tratamiento de pacientes con AIJp que han fallado a terapia con AINE, corticoides, FARME y terapia biológica con un anti-TNFα (etanercept). Frente a ello, fue necesario incluir evidencia que permita responder de manera indirecta a la pregunta PICO. Así se incluyó el ECA de fase III CHERISH, el ECA fase III por Lovell et al., y un estudio observacional por Horneff et al. Asimismo, se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) del Ministerio de Salud de Colombia y del Colegio Americano de Reumatología (ACR), y tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por las agencias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá. Las GPC identificadas difieren en sus recomendaciones. Por un lado, la GPC de Colombia del año 2014 no incluye a tocilizumab ni adalimumab como alternativas en sus recomendaciones para la población de interés del presente dictamen, es decir para pacientes con AIJp activa con falla terapéutica a etanercept. Por otra parte, en la GPC de ACR del año 2011 sí incluyó evidencia relevante sobre la población de interés y el uso de adalimumab, pero se encontró desactualizada para tocilizumab ya que este aún no se encontraba disponible en el mercado al momento de la elaboración de la GPC. Así, ésta recomienda adalimumab para la población de interés del dictamen, es decir, la rotación a un segundo anti-TNFα después de falla a un primer anti-TNFα. No obstante, cabe resaltar que dicha recomendación se sustenta en un estudio observacional, es decir, en evidencia de bajo nivel y que se dio en un escenario en el que se disponía de menos alternativas de tratamiento, y tocilizumab no se encontraba disponible. CONCLUSIONES: La artritis idiopática juvenil (AIJ), es la enfermedad reumatológica crónica más común en jóvenes. Su diagnóstico se da en menores de dieciséis años cuando la condición persiste por un tiempo mayor a seis semanas. La AIJ poliarticular (AIJp) se define como la artritis que compromete cinco o más articulaciones durante los seis primeros meses de la enfermedad. Una revisión sistemática que incluyó estudios de Latinoamérica reporta que la tasa de incidencia de AIJ es de 7.8 casos por cada 100 mil personas, mientras que la tasa de incidencia de AIJp es 1.6 por cada 100 mil personas. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con AINE, glucocorticoides y metotrexato, y adicionalmente se ha aprobado el uso fuera del petitorio de etanercept (biológico de tipo anti-TNFα) mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 013-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, para pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con metotrexato. Si bien, los agentes biológicos parecen ofrecer una ventaja terapéutica, se reporta que 10-22 % pacientes que durante su uso son considerados no respondedores, o presentan eventos adversos que obligan su discontinuidad, haciendo necesario la evaluación de tecnologías disponibles que puedan ser usados ante la falla a un primer agente biológico tipo anti-TNFα (i.e. etanercept). No hay evidencia científica que compare directamente tocilizumab y adalimumab, ni que pueda determinar la eficacia y seguridad de estas tecnologías en pacientes con AIJp que han fallado a un medicamento biológico anti-TNFα. Sin embargo, existe evidencia indirecta que sugeriría que la eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos es similar, por lo que, podrían usarse de manera indistinta para la población de interés. Un análisis comparativo de costos sugeriría que para pacientes menores de 50kg la opción menos costosa sería tocilizumab. Al respecto los especialistas de la institución refieren que la mayoría de los pacientes se encuentran entre 30 y 50kg de peso. Por lo que, en términos de costo de oportunidad, tocilizumab sería la mejor opción. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular que ha fallado a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNF α (etanercept). La vigencia del presente dictamen es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo, y a un análisis fármaco-económico.

Eficacia y seguridad del uso de tocilizumab para el tratamiento de artritis idiopatica juvenil en pacientes con falla alt ratamiento con aines, glucocorticoides y farmes / Efficacy and safety of the use of tocilizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis in patients with failure to treat with aines, glucocorticoids and pharmacies

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación del uso fuera del petitorio de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil refractarios a tratamiento con FARMES. La Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) engloba varios tipos de artritis crónica cuyo inicio se da antes de los 16 años, y está dada de manera general por un mal funcionamiento del sistema inmune que resulta en producción excesiva de moléculas pro-inflamatorias dirigidas principalmente a la membrana (revestimiento de las articulaciones). Tecnologia Sanitaria de Interés: Tocilizumab, con nombre comercial Actemra, es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, interrupiendo la unión de la IL-6 con su receptor en los tejidos. La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria secretada por células del sistema inmune, y que participa en diversas patologias asociadas a procesos inflamatorios. Tocilizumab ejerce su acción bloqueando los receptos de IL-6 de tal manera que no pued ser activada la cascada de señalización intracelular que lleva a la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Estrategia de Busqueda: Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab para el tratamiento de Artritis Idiopática Juvenil de varidad sistémica. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food And Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas wev de grupos dedicados a la invstigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y especializados en Enfermedades Reumatoides como el American College or Rheumatology (ACR). RESULTADOS: Sinopsos de la Evidencia: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de tocilizumab como tratamiento de pacientes con Artritis Idiopática Juvenil varidad sistémica refractaria a tratamiento convencional con AINEs, corticoides y FARMEs. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: La GPC y la ETS recomiendan el uso de tocilizumab como una alternativa de tratamiento de AIJ sistémica en niños mayores de 2 años quienes han presentado una respuesta inadecuada a AINEs, corticosteroides sistémicos y metotrexato (FARME). Tocilizumab presenta una mayor frecuencia de eventos adversos moderados y severos en comparación con placebo. Sin embargo, estos son controlables. Tocilizumab no está recomendado para el tratamiento de pacientes mayores de 2 años con AIJ que responden al tratamiento con metotrexato o no han sido tratados con metotrexato previamente. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de tocilizumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de AIJ variedad sistémica refractaria a AINEs corticosteroides y FARMEs.

Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil / Efficacy and safety of adalimumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis

INTRODUCCIÓN: La artritis idiopática juvenil (AIJ) sistémica es una enfermedad de origen inflamatorio que se presenta en aproximadamente 4-15% de los casos de AIJ. La enfermedad afecta significativamente la calidad de vida de niños y adolescentes debido a la inflamación generalizada de articulaciones, dolor, fiebre y erupciones cutáneas, generando una morbilidad importante incluso con consecuencias psicológicas negativas como depresión moderada a severa. Una parte importante de los pacientes presentan enfermedad persistente asociada a un riesgo alto de daño articular y deterioro severo del crecimiento. El objetivo del tratamiento es mejorar la sintomatología mediante el control de los procesos inflamatorios y prevenir enfermedades y/o morbilidades relacionadas al tratamiento, como las alteraciones del crecimiento y las limitaciones funcionales. Los procesos inflamatorios vinculados a la AIJ sistémica parecen ser diferentes a otras categorías de AIJ, teniendo un rol central la interleucina-1 (IL-1) e IL-6 (1) (2). Hay disponibles dos fármacos dirigidos específicamente a estos blancos de acción: anakinra, el cual es un bloqueador de la IL-1 que no está registrado en Uruguay, y tocilizumab un inhibidor de la IL-6 que se encuentra disponible en nuestro país con indicación específica para AIJ sistémica pero no incluido en la cobertura (tabla 1). Adalimumab y etanercept son dos fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, los cuales tienen autorizada la indicación de uso para AIJ poliarticular y se encuentran incluidos en el FTM para el tratamiento de las espondiloartropatías (incluyendo AIJ poliarticular o sistémica). En la práctica clínica nacional el tratamiento con estos dos fármacos es indicado cuando el paciente no responde a las terapias convencionales. En el contexto de la cobertura disponible y la práctica clínica de nuestro país, parece adecuado comparar la eficacia y seguridad de adalimumab y etanercept respecto al tocilizumab, en pacientes con AIJ sistémica. OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil, antes de considerar su posible inclusión en el FTM uruguayo. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda de la literatura científica con búsqueda de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El único estudio que se encontró de acuerdo con los criterios de selección reclutó a 171 pacientes de edades entre 4 y 17 años, en su mayoría mujeres (≈80%), dio negativo para el factor reumatoide (≈80%). La duración media de la enfermedad de los pacientes fue de 3,5 años y el 65% había sido tratada previamente con metotrexate. El diseño del estudio fue estratificado, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en 3 etapas. El tratamiento con Adalimumab asociado a metotrexato mostró una mejoría significativa en ACR 30, 50 y 70 en comparación con los pacientes que recibieron metotrexato solo. Además, el porcentaje de pacientes que mostraban brotes de la enfermedad (considerado uno de los principales resultados de eficacia) en los pacientes no tratados con metotrexato, el porcentaje era menor en el brazo de adalimumab en comparación con el placebo (43% frente a 71%, p = 0,03 ) En los brazos tratados con metotrexato los porcentajes fueron 37% y 65%, para adalimumab y para placebo, respectivamente (p = 0,02). Con respecto a los problemas de seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron infecciones y reacciones en el sitio de inyección. Hubo 14 pacientes con eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento, 7 de los cuales fueron infecciones graves. Consideraciones farmacoeconómicas. Considerando solo el costo de comprar el medicamento por niño por año, es $ U 414,102 (USD 20,602). DISCUSIÓN: El tratamiento con adalimumab para JIA indica una mejora en varios niveles de ACR, que muestra mejores resultados cuando se asocia con metotrexato. Con respecto a los otros FAME, adalimumab mostró una reducción significativa en todos los casos, ya sea como monoterapia o asociado a metotrexato. En cuanto a la seguridad, el riesgo de infecciones graves parece ser el riesgo más importante relacionado con su uso, aunque las reacciones que ocurren en el sitio de la inyección son más frecuentes. A pesar de su incertidumbre en la seguridad en los niños, los beneficios deben sopesarse contra los efectos secundarios cuando se tratan pacientes con adalimumab que no tienen otro tratamiento alternativo o cuando no responden a los tratamientos tradicionales. Debido al alto costo del tratamiento con adalimumab, se recomienda una evaluación económica antes de decidir su inclusión en el NDF.(AU)

INTRODUCTION: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common arthritis in children, including an heterogenous group of inflammatory disorders in children and teenagers up to age 16. The most common articular features are pain and swelling that without adequate control could cause synovial lesions, tendon-muscular-cartilage lesions leading to articular limitation and deformity. Furthermore, other non-articular features could be present such as fever, skin rash, ocular and neurological lesions, among others. Regarding the epidemiology of JIA, a study from Spain showed an annual incidence of 6.9/100.000 children younger than 16 years old and a prevalence of 39.7/100.000. If the same estimates are applied to Uruguay, the population suffering from JIA would be approximately 1,337 people. Pharmacological treatments already included in the Uruguayan National Drug Formulary (NDF), that for the present assessment report will be considered as the first line of treatment, are non-steroidal anti-inflammatory drugs (oral or intra-articular NSAIDs), corticoids (oral or intra-articular NSAIDs) and disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs). In patients not responding to the first line of treatment, anti-tumour necrosis factor inhibitors are recommended, specifically adalimumab and etanercept, none of them being presently covered by the Uruguayan National Health System. OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of adalimumab for the treatment of Juvenile idiopathic arthritis, before considering its possible inclusion in the Uruguayan NDF. Methods. A search of the scientific literature was performed looking for systematic reviews, and randomized clinical trials (RCTs). All publications were studied and its quality assessed. RESULTS AND DISCUSSION: The only study found according to the selection criteria recruited 171 patients aged 4-17 years, mostly female (≈80%), tested negative for rheumatoid factor (≈80%). The patients´ mean duration of the disease was 3.5 years, and 65% had been previously been treated with methotrexate. The study design was stratified randomized, placebo-controlled, double blind, in 3 stages. Treatment with Adalimumab associated to methotrexate showed a significant improvement in ACR Pedi 301, 50 y 70 compared to patients receiving methotrexate alone. Furthermore, the percentage of patients showing flare-ups of the disease (considered one of the primary efficacy outcomes) in those patients not treated with methotrexate the percentage were lower in the adalimumab arm compared to placebo (43% vs 71%, p=0.03). In the methotrexate treated arms the percentages were 37% y 65%, for adalimumab and for placebo, respectively (p=0,02). Regarding safety issues, the most frequent adverse events were infections and reactions at the injection site. There were 14 patients with adverse events possibly related to the drug, 7 of which were severe infections. PHARMACOECONOMIC CONSIDERATIONS. Considering only the cost of buying the drug per child per year, is $U 414,102 (USD 20,602). Taking into account a possible drug use optimization that allows to use the same vial to be administered to 2 patients, only possible for children aged 4-12 years old, the cost could go down to $U 207,051 (USD 10,301) per child, per year. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: Treatment with adalimumab for JIA indicates an improvement at various ACR Pedi levels, showing best results when it is associated to methotrexate. Regarding frare-ups, adalimumab showed a significant reduction in all cases, either as monotherapy or associated to methotrexate. Concerning safety, the risk of severe infections seems to be the more important risk related to its use, although reactions occurring at the injection site was more frequent. Despite its safety uncertainty in children, benefits must be weighed against side effects when treating patients with adalimumab who do not have another alternative treatment or when they do not respond to traditional DMARDs. Due to the high cost of adalimumab treatment, an economic assessment is recommended before deciding on its inclusion in the NDF.(AU)